ОПРЕДЕЛЕНИЕ Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия. относится к редким (орфанным) генетическим заболеваниям с


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.

СОЮЗ ПЕДИАТРОВ

РОССИИ







ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ
РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ОКАЗАНИЮ
МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТИРОЗИНЕМИЕЙ 1 ТИПА













2013 г
.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

................................
................................
................................
................................
....

3

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

................................
................................
................................
............................

3

КОД МКБ
-
10

................................
................................
................................
................................
..

3

ЭПИДЕМИОЛОГИ
Я

................................
................................
................................
.....................

3

ЭТИОЛОГИЯ

................................
................................
................................
................................
.

3

ПАТОГЕНЕЗ

................................
................................
................................
................................
..

4

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И КЛАССИФИКА
ЦИЯ НТ1

................................
............

5

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

................................
................................
..........................

6

ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

................................
................................
..............

8

ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

................................
................................
............

9

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

................................
................................
.........................

9

ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

................................
................................
........................

10

ЛЕЧЕНИЕ

................................
................................
................................
................................
.....

11

ОЦЕНКА И КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

................................
....................

14

ПРОФИЛАКТИКА

................................
................................
................................
......................

16

ИСХОДЫ И ПРОГНОЗ

................................
................................
................................
...............

16

ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ, В ТОМ ЧИСЛЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
НИТИЗИНОНОМ

................................
................................
................................
........................

17

ВЕДЕНИЕ ДЕТЕЙ С ТИРОЗИНЕМИЕЙ

................................
................................
..................

17






КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ
ПОМОЩИ ДЕТЯМ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ ТИРОЗИНЕМИ
ЕЙ

1 ТИПА

Данные клинические рекомендации рассмотрены и утверждены на заседании
Исполкома професси
ональной ассоциации детских врачей Союза педиатров России
на XVII Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 15 февраля
2013г.


ВВЕДЕНИЕ

Данный протокол по диагностике и терапии
наследственной тирозинемии

1 типа

у
детей создан на основании си
стематического обзора ли
тературы 199
2
-
2013 годов Medline
(Pubmed version), Embase (Dialog version) и Cochrane Library databases, с использованием
созданных протоколов диагностики и терапии
наследственной тирозинемии 1типа
Recommendations

for

the

management

of

tyrosinaemia

type

1 (
Orphanet

Journal

of

Rare

Diseases

2013, 8:8)
.
Наследственная тирозинемия 1 типа
относится к редким
наследственным
заболеваниям, что исключает возможность проведения больших
когортных и рандомизированных контролированных исследовани
й и для создания
протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования

экспертов, опубликованные в последние
два
десятилетия.


ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия
относится к редким
(ор
фанным)
генетическим заболеваниям с аутосомно
-
рецессивным
типом наследования, обусловлена мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы
(фумарилацетогидролазы (
FAH
)),
OMIM

276700, по МКБ
-
10 Е70.2.

Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилаце
тоацетат
гидролазы.


КОД МКБ
-
10

E

70.2

Нарушения обмена тирозина


ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1:100
-
120 тыс. живых
новорожденных. Частота носительства мутаций НТ1 в популяциях 1:150
-
100 человек.
Половых различий ни в част
оте встречаемости, ни в тяжести течения НТ1 не выявлено.
Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные
клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми
мутациями.


ЭТИОЛОГИЯ

Врожденный дефект фермента

фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы,
FAH
,
EC

3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина

на
нетоксичные фумарат и ацетоацетат.

В результате генетического дефекта мутации белка,
кодирующего
FAH
, распад тирозина осуществляетс
я по альтернативному
патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных
сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата
.

Ген
FAH

локализованном на длинном плече 15
-
й хромосомы (15
q
23
-
q
25), состоит
из 14 экзонов


ПАТОГЕНЕЗ

Пато
генез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада
тирозина
-

фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами


сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными
токсинами, тормозят фо
сфорилирование и блокируют цикл Кребса. Накопление этих
токсинов приводит к

прогрессирующему заболеванию печени с

развити
ем

печеночной
недостаточности, цирроз
а
, тубулопатии с формированием
ренальной тубулопатии,
гипофосатемическим рахитом,
синдром
ом

Фанко
ни,
Острая тирозинемия сопровождается
развитием гип
е
ртрофической
кардиомиопати
и. Без лечения у 40% детей формируется
гепатоцеллюлярн
ая
карцином
а
. Кроме того, сукцинилацетон ингибирует δ
-
аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, чт
о приводит к
нарушению биосинтеза гемма и клинически может проявляться симптомами острой
перемежающей порфирии
-

болями в животе, артериальной гипертензией,

периферической поли
нейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и транспл
антации печени
погибали в возрасте до 10 лет.
В
ыживаемость
зависит
от сроков появления симптомов.



Рис.1. Пути метаболизма тирозина (сплошная линия


нормальный путь
метаболизма, пунктирные


альтернативный путь)
.

Тирозин

Тирозин аминотрансфераза

(
дефицит
-

II

тип тирозинемии,
OMIM

276600
)

4
-
ОН фенилпируват

4
-
ОН фенилпируват диоксигеназа

(
дефицит
-

III

тип тирозинемии,
OMIM

276710
)

Точка
действия
нитизинона

гомогентизиновая кислота

малеилацетоацетат

фумар
илацетоацетат

сукцинилацетоацетат

сукцинилацетон

Наследственная

тирозинемия
I
тип


OMIM

276700

фумарат + ацетоацетат

фумарилацетогидролаза
(
FAH)

Путь синтеза порфирина

5
-
аминолевулиновая кислота

Порфобили
ноген
-
синтаза

порфобилиноген

Фенилаланин


КЛИНИЧЕСКИЕ

ПРОЯВЛЕНИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ НТ1

Клинические варианты течения положены в основу классификации НТ1


острая


(НТ 1А)
и
хроническая

(НТ 1Б)
.


Острая

НТ1 А тип характеризуется острым течением, ранним дебютом от 2 до 5
-
7
мес., встречается в три раза чаще, ч
ем тип Б с подострым или хроническим течением.
НТ1А типа часто остается не распознанной или подтверждается после смерти ребенка.
Причиной смерти при естественном течении НТ
-
1А типа чаще является острая
печеночная недостаточность и катастрофическое кровотеч
ение на ее фоне, диагноз
затрудняется такими сопутствующими состояниями как внутриутробная инфекция,
неонатальный гепатит, сепсис.

Острая форма НТ



характеризуется:

-

Ранним
н
ачало
м

болезни:
в
первые недели/
месяцы
жизни
;

-

з
адержкой
развития;

-

ф
ебрильной
ли
хорадкой
;

-

р
вотой
,
дегидратацией
;

-

д
иареей
ил
и динамической непроходимостью;

-

г
епатомегалией
;

-

ж
ивот
увеличен и напряжен, как за счет гепатомегалии, в меньшей
степени спленомегалии, так и за счет асцита и динамической
непроходимости
;


-

ж
елтуха
может быть на ста
дии острого гепатита
;

-

п
ри
остром желудочно
-
кишечном кровотечении, м.б. мелена, рвота
кофейной гущей
;

-

п
ри
снижении белково
-
синтетической функции печени появляются
безбелковые отеки, анасарка, кровотечения
;

-

у

части детей отмечается специфический «капустный»
запах тела
;

-

г
ипергидроз


выражен в период кризов,
особенно на фоне лихорадки

и
гипогликемии
,

является вторичным
,

так как купируется по мере
снижения эндогенной интоксикации
;

-

г
иперэстезия
кожных покровов (ребенок предпочитает находится в
кроватке, а не на

руках у матери
) является проявлением
полинейропатии;

-

с
мерть
в возрасте до года (6
-
8 мес.) от печеночной недостаточности
и/или кровотечения
.



Хроническая НТ 1Б

протекает:

-

чаще с преимущественным поражением печени (циррозом,
гепатоцеллюлярной карциномой)
;


-

реже
с ведущим поражением почек (рахитоподобн
ым

заболеван
ием
вследствие тяжелой тубулопатии

-

вторичного синдрома
Фанкони
, с
аминоацидури
ей
, глюкозури
ей
, фосфатури
ей
,
почечны
м

канальцевы
м

ацидоз
ом
)
;

-

с
сочетанным поражением и печени, и почек;

-

заболевание м
ожет начаться с непеченочных проявлений по типу
порфирии (периферической нейропатии, острыми абдоминальными
кризами)
;


-

с
тирозинемически
ми

криз
ами

с лихорадкой, рвотой, интоксикацией,
кардиомиопатией и провоцирую
щимися

белковой пищей.

Без лечения существу
ет высокий риск (до 40%) развития гепатоцеллюлярной
карциномы. Начальные проявления даже при 1Б типе обнаруживаются на первом
-
втором

году жизни в виде гепатомегалии, гипогликемии, потливости, слабости,
полиурии, витамин
D
-
резистентного рахита.



Хроническа
я форма (НТ1Б) протекает легче, особенно когда дети отказываются от
белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме. Гепатомегалия выявляется у всех
детей, поражение почек определяет различную степень рахита от минимальной
гипофосфатемии и вальгусной

деформации ног до тяжелой деформации скелета,
позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности
, утраты
ранее существовавших навыков ходьбы
.

При хронической тирозинемии отмечается
задержка роста

на 3
-
4 года отстает физиологическая
смена зубов, задерживается костный
возраст.
Кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как в результат
метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени
активности являются
показанием к исключению НТ1.


ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

1.

Патогномоничным признаком НТ1 является
высокий уровень сукцинилацетона в моче
и плазме крови

(норма 0
-
2 мМоль/Моль креатинина)
(является приоритетным в
диагностике НТ1).
; однако не
большое повышение сукцинилацетона в крови и моче
может быть при обратимой ингибиции фермента, например белковом перекорме,
приводящем к функциональной недостаточности
FAH
, кормлении неразведенным
козьим молоком
.

П
ри переводе на безбелковую диету и проведен
ии
детоксикационной терапии
уровень сукцинилацетона значимо падает,
и
достига
ет

нормы в течение суток при проведении специфической терапии нитизиноном.
Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной
терапии, переливания плазмы

и других компонентов крови.

2.

П
овышенное содержание ароматических аминокислот (тирозина, метионина,
пролина, фенилаланина и др.)
в сыворотке крови
,
определяемых методом тандемной
масс
-
спектрометрии
. В
ысокий уровень метионина приводит к появлению
«капустног
о» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее
отражает печеночно
-
клеточную недостаточность
. Уровень тирозина выше 200
мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии
определяются
лишь у детей с нормальным троф
ологическим статусом. У истощенных
детей с длительным анамнезом и клиникой белково
-
энергетической недостаточности
тирозин и фенилаланин может быть в норме и даже ниже нормы.



3.

Альфа
-
фетопротеин
(АФП)



маркер пролиферации желчных ходов, при НТ1Б
повышен в
десятки, а у детей с НТ1А даже в тысячи раз, повышение АФП не
специфичный, но чувствительный признак. При нормальном уровне АФП диагноз
НТ1 сомнителен (у детей от 0 до 3 мес. АФП <1000 нг/мл; от 3 мес. до 18 лет АФП<12
нг/мл);

4.

К
освенным
признаком НТ1
являе
тся
повышение δ
-
аминолевули
новой кислоты
, так как
сукцинилацетон ингибирует дегидрогеназу δ
-
аминолевул
и
новой кислоты в печени и
эритроцитах
, содержание

δ
-
аминолевулиновой кислоты

в
р
азовой пробе мочи в
норме составляет <34 мкмоль/л (формула перерасчета<4
,5 мг/л х 7,626), в суточной
моче 11,4
-

57,2 мкмоль/сут

(1,5
-

7, 5 мг/сут)
.


Кроме наследственной тирозинемии повышение концентрации
δ
-
аминолевулиновой
кислоты отмечается при острых порфириях (острая перемежающаяся, «пестрая»,
врожденная копропорфирия),

отравлении и свинцом, дефиците аминолевулинат
-
дегидратазы (гомозиготы). Умеренное повышение может наблюдаться при
диабетическом кетоацидозе, беременности, поздней кожной порфирии и при приѐме
некоторых противосудорожных средств.

5.

Генетическое
исследование

является подтверждающим методом, обнаружение 2
мутаций (гомозиготы или компаунд
-
гетерозиготы) верифицирует диагноз
.

6.

И
сследование
активности фермента
фумарилацетоацетатгидролазы

(
FAH
)

в
культуре фибробластов кожи (дополнительный подтверждающий метод).

7.

Допол
нительно: в биохимических анализах крови отмечается
умеренно повышенный
уровень трансаминаз

2
-
3 нормы,
признаки холестаза


высокий уровень
гаммаглюкуронилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы
, при наличии
рахитоподобного заболевания активность послед
ней превышает норму в 5 раз в и
более, электролитный дисбаланс определяется выраженностью тубулопатии


низкий
уровень кальция и фосфора в сыворотке крови, дефицитом бикарбонатов

менее
18
(дефицит
BE

больше 4)
.

8.

Синдром Фанкони


глюкозурия, повышенная эк
скреция кальция и фосфора в моче,
оптимально определяется кальций/креатининовым и фосфор/креатининовым
коэффициентом в разовой (второй) порции мочи, которые могут быть
ложноотрицательными при низком уровне этих электролитов в крови.
Признаки
синдрома Фанко
ни включают глюкозурию, генерализованную аминоацидурию,
почечный канальцевый ацидоз, фосфатурию. Синдром Фанкони может быть как
полным, так и неполным
.
Вторичный гиперпаратиреоз
,
сопряжен
ный

с
гипокальцемией и гипофосфатемией, и соответствующим
и

им кальций
-

и
фосфатурией).

9.

КЩС



при острой тирозинемии характерен метаболический ацидоз, за счет
нарушения компенсации бикарбонатами. Газовый состав крови вариабелен.

10.


Определение
уровня глюкозы в крови
:
по нашим данным
при остром течении НТ1А
может выявляться
Гип
огликемия, которая
связана скорее с печеночно
-
клеточной
недостаточностью и истощением запасов гликогена в печени
, а по
литературным
данным обусловлена гиперинсулинизмом.

11.

И
сследование системы свертывания крови

необходимо в связи с
витамин К


зависимой коа
гулопатией


дефицитом всех печеночных факторов свертывания (II, V,
VII, X, IX, XI, XII), коагулопатия с удлинением протромбинового и активированного
частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), снижении протромбинового
индекса, фибриногена, снижении анти
тромбина III. Коагулопатия чаще встречается
при острой тирозинемии (НТ1А) и
протекает
значительно тяжелее, чем при других
болезнях печени, тогда как активность трансаминаз и содержание билирубина
,

напротив
,

выражены умеренно, как за счет АСТ, так и АЛТ, в
ысокая степень
цитолиза встречается редко
.

12.

Х
олестаз
: при НТ1А умеренный внутрипеченочный холестаз, при НТ1Б холестаз
м
ожет
б
ыть

диссоциированным
-

с нормальным уровнем билирубина, но с высоким
уровнем гаммаглюкуронилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфата
зы (ЩФ),
последняя может быть проявлением острого рахита.


ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ
ДИАГНОСТИКА

Ультразвуковая диагностика органов брюшной полости
, в том числе
,

с
допплеровским картированием сосудов портальной системы
, позволяет выявить на
ранних стадиях диффуз
ные изменения печени, начальные признаки портальной
гипертензии в виде спленомегалии, расширения воротной и селезеночной вен,
визуализируются гипер
-

и гипоэхогенные узлы в печени, лим
ф
оузлы в воротах печени,
г
иперплазию поджелудочной железы, увеличение раз
меров почек, нарушение
дифференцировки слоев.

Другие методы визуализации (
компьютерная томография, магнитно
-
резонансная
томография с МРХПГ (магнитно
-
резонансной
холангиопанкреатографией
) необходимы
при подозрении на малигнизацию


формирование гепатоцеллюл
ярной карцин
омы
,
основанием для которой является рецидив подъема значений АФП в сотни и даже тысячи
раз
.

Радиоизотопное исследование печени (гепатосцинтиграфия статическая и
динамическая, гепатобилисцинтиграфия), почек

(
реносцинтиграфия)

явля
ю
тся методом
с
очетающим визуализацию и функциональн
ое исследование, процессы поглощения
радиофармпрепарата

(РФП)
, нарушение внутриклеточного транспорта, экскреции РФП с
желчью, пути выведения

его

из организма, в том числе
,

перераспределения
печень/селезенка при статиче
ской гепатосцинтиграфии


гипер
фиксация РФП в селезенке
более 15%
является
признак
ом

портальной гипертензии
, участки сниженного накопления


жировая
и

соединительная ткань, кисты,
аденома (доброкачественная опухоль), узлы
регенерации с пониженной васкуляри
зацией.

Реносцингиграфия позволяет
дифференцировано оценить функцию правой и левой почек.

Денситометрия



метод исследования минеральной плотности костей
, который
целесообразно сочетать с определением костного возраста
.

Эластография печени



оптимальный н
еинвазивный

ультразвуковой метод
количественной
оценки плотности ткани печени
, позволяет определить эффективность
терапии.

Рентгенография костей скелета



показана при планируемой ортопедической
коррекции.

Рентгенография грудной клетки

входит в протокол и
сследования при
необходимости поднаркозных исследований, при наличии клинических проявлений
дыхательной недостаточности, кардиомиопатии.
Э
КГ, эхокардиография

так же позволяют
оценить морфо
-
функциональное состояние сердца.


ПРИМЕРЫ ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА



На
следственная тирозинемия 1 а типа (острое течение), острая печеночная
недостаточность, витамин К зависимая коагулопатия
, катастрофическое
кровотечение (свершившееся кровотечение из острой язвы желудка и
внутрижелудочковое), острая постгеморрагическая анеми
я.




Наследственная тирозинемия 1 а типа (острое течение), осложненная
циррозом печени, витамин
-
Д
-
резистентным рахитом, неполным синдромом
Фанкони
. Динамическая непроходимость толстой кишки. Сепсис.



Наследственная тирозинемия 1 б типа (хроническое течение
), осложненная
циррозом
печени, портальной гипертензией, деформация костей скелета на
фоне полного синдрома Фанкони.



Наследственная тирозинемия 1 б типа (хроническое течение), осложненное
гепатоцеллюлярной карциномой

правой доли печени

и фиброзом печени.


ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Острую НТ 1 необходимо дифференцировать с другими метаболическими
болезнями, особенно при наличии сопутствующего септического состояния резистентного
к терапии антибиотиками широкого спектра действия. Вирус
-
ассоцированные
заболев
ания (герпес
-
группы: цитомегаловирус, Эпштейна
-
Барр вирус, герпес 1, 2 и 6
типов), ТО
RCH

инфекции не исключают наличия НТ1 типа.

Гиперметионинемию следует дифференцировать с гомоцистинурией,
болезнями
метаболизма метионина, декомпенсированным циррозом.

Ге
нерализованная аминоацидемия частый признак печеночной недостаточности,
нарушения функции ассимиляции.

Диагностический поиск при гепатомегалии и гепатите следует проводить с
галактоземией, фруктоземией, непереносимостью фруктозы, болезнью Ниманна
-
Пика,
бо
лезнью Вильсона, неонатальным гемохроматозом, гемофагоцитарным
лимфогистиоцитозом, митохондриальной цитопатей, врожденными болезнями
гликозилирования, дефицитом трансальдолазы, ацетаминофеновой
(парацетамолом)
интоксикацией, инфекциями (сепсисом, сальмонел
лезом, туберкулезом, герпес
-
вирусной,
в том числе, цитомегаловирусной инфекцией, вирусными гепатитами А и В), отравлении
грибами, лекарственными средствами на растительной основе.

Поражение почек при НТ1 следует дифференцировать с цистинозом, синдромом
Low
e

(окулоцереброренальная дистрофия), почечный канальцевый ацидоз, синдромом
Фанкони.

Рахитоподобные изменения скелета требуют исключения гипофосфатазии

(низкий
уровень щелочной фосфатазы и фосфора в сыворотке)
, дефицита витамина Д
(нутритивного и генетичес
ки обусловленного), синдрома Фанкони.

Неврологические кризы могут быть проявлениями отека мозга и кровоизлияний,
бактериального менингита, гипернатрийемического обезвоживания
, острой
перемежающейся порфирии.

Гипертирозинемия встречается при белковом перек
орме (транзиторный тирозиноз,
функциональная недостаточность
FAH
), тирозинемии
II

и
III

типов, других болезнях
печени с нарушением синтетической и детоксикационной функции.

Посиндромный д
ифференциальный диагноз
отражен в таблице 1.


Таблица 1
.

Дифференциал
ьно
-
диагностический алгоритм

Симптом

Возможный диагноз

Гипертирозине
мия

Высокое содержание белка в рационе

Тирозинемия
II

типа

Тирозинемия
III

типа

Другие болезни печени

Гиперметиони
немия

Гомоцистинурия

Нарушение метаболизма метионина

Другие болезни печ
ени

Заболевание
печени

Галактоземия тип 1, 3

Непереносимость фруктозы

Болезнь Нимана
-
пика тип А/В

Болезнь Вильсона

Неонатальный гемохроматоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Митохондриальная гепатопатия

Врожденные нарушения гликозилирования

Дефицит трансальдолазы

Ацетаминофеновая интоксикация (ПАРАЦЕТАМОЛОМ!!)

Бактериальные инфекции (сепсис, сальмонелла, туберкулез)

Вирусные инфекции (
CMV
, гепатит А,В, герпес)

Отравление грибами (бледной поганкой)

Лекарства из растительного сырья

Идиосинкраз
ия на различные агенты

Инфильтративный или ишемический процесс

Заболевание
почек

Синдром Лоу

Цистиноз

Почечный канальцевый ацидоз

Фанкони синдром

Рахит

Гипофосфатазия

Дефицит витамина Д (нутритивный или генетически
детерминированный)

Гипофосфатемическ
ий рахит

Фанкони синдром

Неврологическ
ий кризис

Отек мозга, кровоизлияние

Вирусный/бактериальный
менингит

Гипернатриемическая дегидратация

Острая перемежающаяся порфирия


ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА


Возможно проведение прямой или косвенной ДНК
-
диагностик
и на 8
-
11 неделях
беременности

путем исследования хорионических ворсин
, исследование показано
матерям, имеющим детей больных НТ1, и имеет целью прерывание нежелательной
беременности по медицинским противопоказаниям
.

Целесообразно проводить
селективный

нео
натальный скрининг при наличии
отягощенного наследственного анамнеза при наличии смертей младенцев в семье от
сепсиса, внутрижелудочковых или иных кровоизлияний и кров
о
течений, смертей детей от
неустановленной острой печеночной недостаточности.
Неонатальны
й скрининг

заключается в исследовании

уровня сукцинилацетона в моче и/или крови как при
рождении, через неделю и через месяц после

рождения.
менее
чувствительно

исследование

аминокислотного спектра
крови (сухие пятна крови)
с акцентом на уровень
тирозина

и метионина. Повышение уровня этих аминокислот необходимо
дифференцировать с НТ1 типа, транзиторной тирозинемией новорожденных,
тирозинемией
II

и
III

типов, другими болезнями печени. Высокий уровень метионина
может отражать тяжелую печеночную недостаточно
сть, врожденный дефект метаболизма
метионина


гомоцистинурию (дефицит бета
-
синтетазы цистатионина).

В Канаде, провинции Квебек, где отмечается самая большая

популяция больных
НТ1 в мире, в качестве скрининг
-
теста для отбора детей на определение сукцинил
ацетона
используется исследование активности фермента дегидратазы δ
-
аминолевуленовой
кислоты (
PBG
-
синтазы).

Скрининг: в Российской Федерации не проводится
.


ЛЕЧЕНИЕ

Специфическая терапия
проводится препаратом
нитизинон (
NTBC
, 2
-
(2
-
нитро
-
4
-
трифлюорометилбе
нзоил)
-
1,3
-
циклогексанедион)
, A16AX04 Nitisinonum
.

Торговое наименование и

формы выпуска
:

Орфадин®,
Swedish

Orphan

Biovitrum

(Швеция), флаконы по 60 капсул, содержащих 2 мг, 5 мг, 10 мг нитизинона. Аналогов
Орфадина в мире не существует. Союз педиатров Рос
сии рекомендует использовать его в
лечении НТ1 типа на стадии до развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Нитизинон
применяется в сочетании с низкобелковой диетой и назначением
смесей, не содержащих тирозин и фенилаланин.

Нитизинон блокирует 4
-
гидроксифенилпи
руват диоксигеназу и препятствует
образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови
при этом повышается, что является основанием для ограничения в диете фенилаланина
(как предшественника тирозина) и тирозина путем назначения
специализированной диеты
с ограничением этих аминокислот.

Дозирование

Доза подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая
оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке
крови. Острая форма тирозинеми
и требует назначения нитизинона 2 мг/кг, снижения дозы
не требуется, по мере роста и увеличения массы тела ребенка

доза автоматически
снижается
до 1 мг/кг.

П
оддерживающая терапевтическая доза
при НТ1А
составляет 1 мг/кг/сутки,
при
НТ1Б
начальная доза 1
-
1,5 мг/кг/сутки, если уровень тирозина менее 600
-
800 мкМоль/л,
суточная доза дается в
один
-
два приема внутрь.

Период полувыведения составляет 54
часа, что позволяет рекомендовать, и это предпочтительнее, однократный прием суточной
дозы
.

Увеличение дозы д
о 2 мг/кг/сутки возможно при отсутствии эффекта (не
улучшаются показатели коагулограммы, уровень сукцинилацетона не снижается в течение
2 недель), уровень тирозина составляет более 800 мкМоль/л. Чем выше уровень тирозина
в крови, тем жестче должны быть огр
аничения белка в диете (
0,5
-

1 г/кг
/сутки
).
Потребность в других незаменимых аминокислотах восполняется назначением лечебного
питания (до 2 г/кг), что позволяет добиться нормального роста и развития. Коррекция
дозы нитизинона проводится в зависимости от би
охимических показателей и нарастания
массы тела ребенка. Около 10% больных на терапию нитизиноном не отвечают, что
определяется результатами

биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче,
функциональные пробы печени, альфа
-
фетопротеин

(АФП
)
.

Такие пац
иенты
являются
потенциальными претендентами на трансплантацию печени.

До исключения галактоземии и фруктоземии у детей с подозрением на острую
тирозинемию должны быть исключены галактоза и фруктоза.

При высоком уровне билирубина (>100 мкмоль/л) и острой
печеночной
недостаточности в сочетании с гипераммони
е
мией (> 100 мкМоль/л) не исключается
необходимость в экстренной трансплантации печени.

Снижение уровня сукцинилацетона на фоне терапии нитизиноном происходит в
течение 24 часов, концентрация аминокислот

(тирозина и фенилаланина) повышается в
зависимости от количества диетического белка. АФП снижается медленно и зависит от
начальных концентраций,
не всегда достигает нормы.

Требования к лечению нитизиноном

Лечение должно быть непрерывным (!).

В

ходе тера
пии
концентрация тирозина
увеличивается
,

перерывы в терапии грозят развитием тирозинемических кризов
(порфири
но
подобных неврологических кризов, малигнизацией). Рекомендуемая
концентрация
NTBC

в плазме 30
-
50 мкМоль. Дети с ожирением требуют поддержания

чуть

меньшей

концентрации препарата
на 1кг веса, в среднем 35 мг/м
2
/день.

Контроль терапии

в течение 1
-
й недели терапии включает исследование:

-

в крови: КЩС, функциональные пробы пече
ни (билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТП
-

г
амма
-
глютамилтранспептидаза
, щ
елочная фосф
атаза, альбумин), коагулограмма (ПТИ,
АЧТВ, фибриноген), мочевина, электролиты, креатинин, кальций, фосфор, клеточный
состав крови, аминокислотный спектр, АФП, сукцинилацетон, по возможности
,

концентрация
NTBC
, при острой печеночной недостаточности


допол
нительно
определение аммония, глюкозы.

-

в моче: глюкоза, аминокислоты, фосфор
-

и кальций/креатининовые
коэффициенты, альбумин, белок, бета
-
2
-
микроглобулин.

В дальнейшем после нормализации параметров при лечении и в зависимости от
строгости соблюдения дие
ты интервал этих исследований составляет от 6 мес
яцев
до года.
Так же в зависимости от клинической ситуации требуется контроль
уровня
фолатов,
витамина В12, сывороточного железа и ферритина, витамина А, Е,

Д, микронутриентов


селена, цинка, меди.

Побочны
е эффекты

нитизинона

Частые:
конъюнктивит
, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, обратимая
лейкопения, гранулоцитопения, и тромбоцитопения

Редкие: лейкоцитоз, блефарит, зуд, эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь.

До и через месяц после от начала

терапии ребенок должен быть осмотрен
офтальмологом
с помощью
щелевой
лампы
.

Лечебное питание

В Российской Федерации зарегистрирован
ы
специализированны
е

продукт
ы

на
основе аминокислот без фенилаланина и тирозина
, расчет объема проводится по
белковому эквив
аленту
:

1)

XPHEN
,
TYR

Тирозидон (производитель
SHS

Нутриция Великобритания) с
высоким содержанием белкового эквивалента (7
7

г на 100 г сухого продукта)

добавляется
в среднем из расчета 1 г/кг
;

2)

TYR

Анамикс Инфант
(
или эквивалент
)


для детей 0
-
12 мес.
и
спользуется как
основной продукт питания при искусственном и смешанном вскармливании из расчета 1
-
2 г/кг, в зависимости от наличия терапии нитизиноном и объема грудного вскармливания.


Таблица

2.

Белковый состав и энергетическая ценность специализированны
х продуктов

Основные характеристики
продукта в 100 г сухой
смеси

Tyr

Анамикс

Тирозидон

Энергия

457

ккал/1915 кДж

326 ккал/ 1386 кДж

Белки (эквивалент), г

1
3,1 г

77 г


Расчет лечебного питания (при наличии терапии нитизиноном) для детей первого
года жизн
и производят исходя из потребности в белке, близкой к физиологической (2,2


2,3 г/кг массы тела в сутки). Не менее 50%
-
60% суточной потребности в белке
удовлетворяется за счет специализированной смеси аминокислот

(табл.

2)
, остальная
часть (40
-
50%) компен
сируется белком сцеженного материнского молока или детской
молочной смеси с низким содержанием белка (1,2
-
1,3 г белка на 100 мл восстановленной
смеси), а также низкобелковыми продуктами прикорма (овощные и фруктовые пюре,
безмолочные каши с содержанием бел
ка не более 0,5 г на 100мл готовой каши,
специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов, например, саго и
др.). Дефицит калорийности лечебного рациона компенсируется с помощью добавления
жиров (растительного масла, но не более 3,5
-
4 г общего

жира на кг массы тела в сутки) и
увеличения квоты углеводов за счет добавления вышеуказанных низкобелковых
продуктов, а также 5% глюкозы. Аналогичным образом строится лечебный рацион у
больных старше года, общий белок рассчитывается исходя из безопасных
потребностей в
белке (не более 1,5
-
1,8 г/кг массы тела в сутки).

При отсутствии терапии нитизиноном принципы организации диетотерапии
остаются те же, но ограничения в белке более жесткие, расчет производится, исходя из
минимальных потребностей в белке на
кг массы тела в сутки (на первом году жизни

1,5
мг/кг массы тела, у детей старше года от 1,5 до 1,2 г/кг массы тела), для
сбалансированности суточного рациона используют низкобелковые натуральные и
специализированные продукты на основе крахмалов, а также
растительные масла, в этих
продуктах желательно учитывать содержание патогенетически значимых аминокислот
.

При лечении больных тирозинемией нельзя применять

белковые препараты и
производные крови, которые
необходимы
исключительно по жизненным показаниям пр
и
проведении экстракорпоральных методов детоксикации, заменном переливании плазмы,
исключаются препараты на основе аминокислот (в том числе гепатопротекторы на основе
адеметионина
, орнитина и др.). Вакцины и сыворотки могут использоваться в случае
крайней
необходимости

и после назначения нитизинона
. Не следует применять
парацетамол с жаропонижающей целью в связи с метаболизмом его через систему
цитохрома Р450. Диазепам, препараты вальпроевой кислоты и другие препараты с
печеночным путем метаболизма могут вы
звать передозировку и ухудшение
функционального состояния печени.
Необходимо
пожизненное применение
низкобелковой диеты, а в остром периоде безбелковой до нормализации содержания
сукцинилацетона в моче и/или крови.

Дополнительно для восполнения незаменимы
х аминокислот и обеспечения
нормального роста и развития ребенка применяются специальные лечебные смеси с
низким содержанием тирозина и фенилаланина. Это позволяет уменьшить концентрацию
тирозина в сыворотке, и следовательно уменьшить частоту и выраженност
ь возможных
побочных эффектов
.


ОЦЕНКА И КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

Чем раньше установлен диагноз, тем лучше результат лечения. У 90% пациентов на
фоне приема нитизинона печеночная недостаточность становится контролируемой,
внепеченочные проявления,

как правило, купируются. Нитизинон обладает хорошей
переносимостью, ожидаемое повышение в плазме крови уровня тирозина клинически не
проявляется у большинства детей. Опыт применения нитизинона (
NTBC
) у детей,
начавших лечение им в возрасте до 2 мес. показ
ал, что риск гепатоцеллюлярной
карциномы снижается с 40 до 5%.

Диагностика гепатоцеллюлярной карциномы

(ГЦК)

на поздних стадиях
диагностики НТ1 является важным моментом выбора метода лечения, так как требует
назначения нитизинона перед планируемой трансп
лантацией печени.

При подозрении на ГЦК по рецидиву подъема альфа
-
фетопротеина от биопсии ее
(ГЦК)
следует
воздержаться во избежание гематогенного заноса и метастазирования
опухоли.


Ультразвуковое исследование брюшной полости должно проводит
ь
ся каждые 6
месяцев, а магнитно
-
резонансная томография (МРТ) печени ежегодно, если выявляются
подозрительные узловые образования, показаны методы визуализации с
контрастированием (КТ, МРТ, радиоизотопное исследование), позволяющие подтвердить
гепатоцеллюлярную карцино
му. Уровень альфа
-
фетопротеина должен контролироваться
каждые
3
-
6

месяцев, а повторное повышение
АФП

должно служить поводом для
углубленного обследования на предмет ГЦК.
Показана консультация детского онколога
.

Контроль эффективности

лечения

Контроль терап
ии
нитизиноном
включает определение уровня фенилаланина и
тирозина, при низком (менее 20 мкМоль/л) уровне фенилаланина необходимо увеличение
белка в диете. Уровень тирозина желательно удерживать в диапазоне 200
-
400 мкМоль/л,
что не позволяет появиться побо
чным эффектам.

Побочные эффекты

в виде фотобоязни и
чувства «песка в глазах» появляются при увеличении концентрации тирозина в сыворотке
крови выше 800 мкМоль/л и обусловлено не столько действием нитизинона, сколько
нарушени
ем
диеты и низкой комплаентност
ь
ю
родителей.

Заболевание детей, имеющих печеночную недостаточность, часто протекает крайне
тяжело с выраженной коагулопатией и асцитами. Назначение нитизинона обычно
приводит к поразительно

быстрому
клиническому улучшени
ю

в течение нескольких дней,
90% па
циентов отвечают на терапию. Если профиль коагуляции не улучшается в течение
1 недели, то дозу нитизинона следует повысить. У большинства детей, которые имеют
клинические проявления цирроза и портальной гипертензии, лечение приводит к
компенсации и даже ре
грессу цирротических изменений.

Функция почечных канальцев нормализуется, прекращаются потери кальция и
фосфора с мочой.


Лечение нитизиноном в течение первых 3 месяцев жизни предотвращает развитие
кардиомиопатии, при более позднем начале

терапии

ее теч
ение улучшается независимо от
формы заболевания.

Применение нитизинона обеспечивает полное купирование неврологических
кризов по типу порфирии.

Т
ерапия нитизиноном
переключат фенотип НТ1

в

фенотип тирозинемии
II

(рис.1).
Естественный ход развития НТ
II

т
ипа, представляет собой генетический дефицит 4
-
гидроксифенилпируват диоксигеназы, является чрезвычайно редким и плохо описанным в
литературе, но задержка
интеллектуального
развития является общеизвестным
компонентом в структуре данного заболевания.

Лечени
е тубулопатии (синдрома Фанкони) и витамин

Д
-
резистентного рахита

наиболее эффективно на ранних стадиях и включает кроме
NTBC

назначение активных
метаболитов витамина Д (кальцитриола), препартов кальция и двуосновных фосфатов
.
Обследование
включает определ
ение КЩС (рН крови, стандартных бикарбонатов,
дефицит оснований)
.

Сочетание аминоацидурии, глюкозурии, фосфатурии, почечного канальцевого
ацидоза свидетельствует о полном синдроме Фанкони и приводит к тяжелому рахиту,
нефрокальцинозу
, гломерулосклерозу и х
ронической почечной недостаточности.

Объем и кратность исследований при лечении нитизиноном представлены в
таблице 3 и имеет целью как предотвращение осложнений НТ1, так и контроль побочных
эффектов и раннюю диагностику осложнений НТ1, ГЦК в первую очеред
ь.


Таблица

3
.

План мониторирования параметров крови и частота инструментальных
исследований при назначении
н
итизинона

Исследование

Начало
терапии

Первые 6 мес.

После первых 6 мес. и
далее

1
раз/мес.

раз / 3
мес.

раз/ 3
мес.

раз/ 6
мес.

1 раз
в год

К
онцентрация аминокислот

Х

Х


Х



Сукцинилацетон в моче

Х

Х



Х


Концентрация нитизинона в
крови


Х



Х


Общий анализ крови (
Hb
,
Ht
,
Plt
,
WBC
)

Х

Х




Х

ИССЛЕДОВАНИЕ ПЕЧЕНИ И ЕЕ ФУНКЦИЙ

АФП в сыворотке крови

Х

Х



Х


Протромбиновое время

Х

Х





Част
ичное тромбопластин. время

Х

Х





билирубин

Х





+

АЛТ/АСТ

Х


Х



+

ГГТП

Х


Х



+

Щелочная фосфатаза

Х


Х



+

КТ или МРТ
1

Х





Х

ПОЧКИ, СКЕЛЕТ

Об
щ
ий анализ мочи, креатинин

Х

Х





Денсиметрия (старше 4 лет) или

Рентгенография

Х





+

ОСМОТР
ОФТАЛЬМОЛОГА

Осмотр в щелевой лампе, оценка
остроты зрения

Х

Х




Х

+ = по клиническим данным
;

1
МРТ предпочтительнее с контрастированием при подозрении на аденому, при
обнаружении уз
лов и для оценки размеров почек.


!
В
ажно помнить, что забор мочи на сук
цинилацетон и

крови для проведения
тандемной масс
-
спектрометрии (ТМС)

аминокислот должн
ы

проводиться

до начала
инфузи
онной терапии
, особенно введения плазмозамещающих растворов

и
компонентов
крови


ПРОФИЛАКТИКА


З
аключается в пренатальной диагностике и п
рерывании беременности на ранних сроках
.

В
озможна при наличии в семье больных НТ1 типа или смертей детей с неустановленным
диагнозом от печеночной недостаточности, кровотечений или внутричерепных
кровоизлияний, от
сепсиса, или ГЦК. Пренатальная диагностика

включает кроме
молекулярно
-
генетического исследования обоих родителей, исследование хориональных
ворсин на сроке до 11 недель.


ИСХОДЫ И ПРОГНОЗ

Без лечения нитизиноном подавляющее большинство детей погибает до 15 летнего
возраста, определяющим в прогнозе

является время дебюта заболевания
,


т.е. дети с
острой и подострой т
и
розинемией (НТ1А) умирают до 1 года.

Последние годы появились
сообщения

о течение беременности и благополучных родах у
двух
женщин
больных НТ1, получающих
NTBC
, и одного молодого челов
ека, ставшего
отцом.

Опасность для плода заключается в высокой концентрации тирозина в крови
матери.


ПОКАЗАНИЯ К ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПЕЧЕНИ, В ТОМ ЧИСЛЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ
НИТИЗИНОНОМ

В состоянии острой печеночной недостаточности трансплантацию печени проводят
при у
словии, если профиль коагуляции не улучшается через 1 неделю лечения. В
состоянии хронической печеночной недостаточности показани
ем
для трансплантации
печени
является гепатоцелюлярная

карцином
а
, а именно рецидив повышения уровня
альфа
-
фетопротеина

и/или де
компенсация цирроза печени,
при котором ведущими
являются различные методы визуализации (МРТ, КТ
)
, появлении узлов диаметром более
10 мм и количественном их увеличении
.

Биопсии узлов следует избегать в связи с риском
метастазирования.


ВЕДЕНИЕ

ДЕТ
ЕЙ

С ТИРО
ЗИНЕМИЕЙ


Д
ети с острой формой тирозинемии
, до установления истинного диагноза,
обычно
попадают в
о
тделение
патологии детей
раннего возраста,
инфекционное отделение с
диагнозом сепсис или острый гепатит, в хирурги
ческое отделение

или реанимацию в
связи с
желудочным кровотечением или внутричерепным кровоизлиянием
.

П
родолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза и
начала
специфической
терапии. Ответ на
лечение

нитизиноном

отмечается в первые дни.
Продолжительность госпитализации з
ависит от скорости восстановления показателей
коагулограммы

и

обычно составляет
30 дней
.


Дети
в возрасте
старше года
наиболее часто, до установления диагноза,
госпитализируются по поводу
гепатит
а
, объемн
ого

образовани
я

печени в хирургическое
отделени
е
,
об
ращаются за

консультаци
ей

к онкологу, инфекционисту и гастроэнтерологу


гепатологу.

Проведение дифференциальной диагностики, установление диагноза и назначение
специфической терапии сокращает срок госпитализации.
На фоне
назначения

нитизинон
а

продолжитель
ность
стационарного лечения

обычно не превышае
т

1
4

дней.
Пациентов

со
стабильными показателями мониторинга метаболизма

и

уровня
АФП
можно
наблю
дать

в
амбулаторно
-
поликлинических условиях

и в

дневно
м

стационар
е

(длительность
госпитализации не менее 10 суток
)
.


Приложенные файлы

  • pdf 3261642
    Размер файла: 744 kB Загрузок: 0

Добавить комментарий