Местные анестетики. Лахин Роман Евгеньевич. ТокТсоикчсниочнстоьсть. Факторы, влияющие на фармакокинетику местного анестетика.


Чтобы посмотреть этот PDF файл с форматированием и разметкой, скачайте его и откройте на своем компьютере.
Местные анестетики
Кафедра анестезиологии и реаниматологии
Военно
-
медицинская академия им С.М. Кирова
Санкт
-
Петербург
Лахин Роман Евгеньевич
тел. 7
-
911
-
7377111
doctor
-
[email protected]

Потенциал действия

волна возбуждения, перемещающаяся
по мембране живой клетки в виде кратковременного
изменения мембранного потенциала на небольшом участке
нейрона.
Физиология проведения нервного импульса
Физиология проведения нервного импульса
Физиология проведения нервного импульса
Законы проведения возбуждения по нервным волокнам

Закон анатомической и физиологической непрерывности

возбуждение может распространяться по нервному волокну
только в случае его морфологической и функциональной
целостности.

Закон двустороннего проведения возбуждения

возбуждение, возникающее в одном участке нерва,
распространяется в обе стороны от места своего
возникновения. В организме возбуждение всегда
распространяется по аксону от тела клетки (
ортодромно
).

Закон изолированного проведения

возбуждение,
распространяющееся по волокну, входящему в состав нерва, не
передается на соседние нервные волокна.
Физиология проведения нервного импульса
Немиелинизированные
волокна
В
состав
безмиелинового
нервного
волокна входят от 7 до 12 отростков
нервных клеток, которые вдавлены в
шванновскую
клетку и окружены
плазмалеммой последней. Снаружи
безмякотное
нервное волокно покрыто
тонкой соединительнотканной
базальной мембраной.
Физиология проведения нервного импульса
Физиология проведения нервного импульса
Тип
волокна
Функция
Диаметр,
мкм
Скорость
проведения,
м/с
Миелиниза
ция
A
ш
Афферентные

мышечные веретёна,
сухожильные органы͖ эфферентные

скелетные мышцы
10
-
20
60
-
120
+
A
ъ
Афферентные

тактильное чувство͖
коллатерали !ш волокон к
интрафузальным
мышечным волокнам
7
-
15
40
-
90
+
A
ь
Эфферентные

мышечные веретёна
4
-
8
15
-
30
+
A
э
Афферентные

температура, быстрое
проведение боли
3
-
5
5
-
25
+
B
Симпатические,
преганглионарные
;
постганглионарные
волокна
цилиарного
ганглия
1
-
3
3
-
15
прерывистая
C
Симпатические,
постганглионарные
;
афферентные

медленное
проведение боли
0,3
-
1
0,5
-
2
-
Классификация нервных волокон
Эрлангера
-
Гассера
Физиология проведения нервного импульса
Местные Анестетики
Препараты, которые не влияя на
сознание временно подавляют
возбудимость нервных окончаний и
обратимо блокируют проведение
импульсов по нервным волокнам в
местах их введения
о
бщие положения
Преимущества

Действие в зоне введения

Периферические
нервы

Сознание не изменяется

Нет
амнезии

Практически не влияет на жизненно
важные
функции

Восстановление спонтанно, предсказуемо
и без остаточных изменений
о
бщие положения
Идеальный местный анестетик

Отсутствие системной токсичности

Отсутствие
местной
токсичности

Селективность

Быстрое начало действия

A
декватная
продолжительность действия

Не вызывает аллергических реакций

Не требует консервантов и стабилизаторов для
хранения
о
бщие положения
Механизм действия
Местные анестетики
, обратимо связываясь с внутриклеточной частью
потенциал
-
зависимых натриевых каналов, препятствуют их
открытию.
Это
предотвращает генерацию потенциала действия и его распространение вдоль
нервных волокон.
о
бщие положения
Эфир
Амид
Промежуточная часть
(
углеводород
)
Липофильная
головная часть
(
Бензольное
кольцо
)
Гидрофильный хвост
(
Третичный, Четверичный
амид
)
Adopted from
:
Barash
PG, Cullen BF, &
Stoelting
RK. (
eds
) Clinical Anesthesia 1997. J.B. Lippincott
Химическая структура
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
М
Химическая структура
Кокаин
Прокаин
(новокаин)
Бензокаин
Тетракаин
2
-
Хлоропрокаин
Лидокаин
Мепивакаин
Прилокаин
Ропивакаин
Бупивакаин
Левобупивакаин
Этидокаин
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Местные анестетики
Кто и когда
• 1860

Кокаин (
Niemann
)
• 1895

Бензокаин
(
Salkowski
)
• 1904

Прокаин (
Einhorn
)
• 1925

Дибукаин
(
Meisher
)
• 1928

Тетракаин
(
Eisler
)
• 1943

Лидокаин
(
Lofgren)
1949

Хлорпрокаин
(
Marks, Rubin)
• 1956

Мепивакаин
(
Ekenstam
)
• 1957

Бупивакаин (
Ekenstam
)
• 1989

Ропивакаин
(
Ekenstam
,
Sandberg)
• 1999

Левобупивакаин
(
Sandberg)
Нильс
Лофгрен
(слева) и
Бенгт
Люндквист
в лаборатории
аналитической химии. Снимок
предоставлен
фирмой
"
AstraZeneca
"
Функции местных анестетиков
Анестетическое действие

Замедляет деполяризацию и предотвращает распространение
электрического импульса вдоль нервного волокна
(Na
каналы
)
Неанестетичекое
действие

Системное введение местных анестетиков
(
лидокаин
) значительно
снижает острую послеоперационную боль
(K and
Ca
каналы
, TRPV
-
1, NK
-
1, NMDA
....
).

Противовоспалительное
и иммуномодулирующее действие
:
замедляет высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов из
нейтрофилов
(
hPMN
),
ингибирует
PAF.
Селективно взаимодействует
с
G
-
белками
.

Противоопухолевое действие

Бактерицидное действие
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Метаболизм МА
Эфиры

Гидролиз плазменными
холинэстеразами

Период полувыведения
короткий

Неактивные метаболиты
выводятся через почки

Nota bene
!
Парааминобензойная
кислота

мощный
аллерген
Амиды

Расщепление
печеночными амидазами

Медленнее деградации

Возможна кумуляция

Экскреция
(метаболиты и
<5% неизменным
наркотиков) через почки

Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Анестетический профиль
местного анестетика

Жирорастворимость

Связывание протеинов

Ионизация (рКа)

Сосудорасширяющая активность и
резорбтивная способность

Стереоизомерия
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Ф. Майкл Ферранте, Тимоти Р. ВейдБопкор Послеоперационная боль. Руководство.
Пер. с англ./ Под ред.. М.: Медицина, 1998.
-
640 с.
Свойства местного
анестетика
Мощность
Длительность
латентного
периода
Длительность
эффекта
Токсичность
системная и
локальная
Жирорастворимость
pK
а
Жирорастворимость
Жирорастворимость
Способность
связываться с
белками
pK
а
Характер
локального
кровотока
Диффузионная
способность
pK
Способность
связываться с
белками
Концентрация
анестетика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Жирорастворимость

основное свойство,
определяющее мощность МА

Мембраны нейронов представляют собой
липопротеиновый матрикс, на 90% состоящий из
липидов

МА с большей способностью растворяться в жирах
являются более мощными

Липофильность МА облегчает их проникновение через
мембраны нейронов и ускоряет их связывание с
протеинами внутриклеточной части
Na
-
канала
Ф. Майкл
Ферранте
, Тимоти Р.
Вейд
Бопкор
Послеоперационная боль. Руководство. Пер. с англ./
Под ред.. М.: Медицина, 1998.
-
640 с.
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Длительность действия
Способность МА связываться с белками (преимущественно,
с кислотным
альфа
-
гликопротеином
).

Определяет длительность действия МА

Риск системной токсичности выше у пациентов с низким
уровнем белков плазмы
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Длительность действия
Кроткая

Прокаин,
хлорпрокаин
Средняя

Лидокаин
,
Мепивакаин
,
Прилокаин
Длительная

Тетракаин
, Бупивакаин,
Левобупивакаин
,
Ропивакаин
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Ионизация

Определяет начало действия

рКа
-
константа диссоциации

Константа диссоциации местных анестетиков
рК
a

это величина равная рН при условии, что
удельная масса ионизированной и
неионизированной формы препарата
присутствуют в равных количествах

+
Уравнение
Henderson
-
Hasselbach
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Ионизация

Неионизированная форма МА проникает через
фосфолипидную
мембрану

Ионизированная форма блокирует
Na
каналы

Блокада
Na
каналов происходит в
активной фазе
Фармакокинетика и
фармакодинамика
pKa
основных местных анестетиков
Местный Анестетик
pKa
Прокаин
8.9
Лидокаин
7.
7
Прилокаин
7.
8
Бупивакаин
8.1
Ропивакаин
8.1
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Степень ионизации при различных рКа
местных анестетиков
Низкий рН Нормальный рН Высокий рН
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Увеличение ионизированной
фракции

Ацидоз

Гипокалиемия

Гиперкальциемия
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Kamaya H,Hayes JJr, Ueda I. Dissoiation constants of local
anesthetics and their temperature dependence
1983
.
Влияние температуры раствора на уровень
рКа местных анестетиков
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Абсорбция

Местный кровоток

Использование вазоконстрикторов

Связывание с белками тканей и плазмы

Способность МА вызывать вазодилятацию
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Токсичная концентрация
Концентрация в плазме в зависимости от
места введения
Внутрисосудистое
Внутриплеврально
,
интраперитонеально
«Серая зона» (возможность развития
токсических симптомов)
межреберно
эпидурально
Проводниковая/
плексусная
подкожно
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Внутривенно
Внутритрахеально
Каудально
Паравертебрально
Эпидурально
Блокада сплетений
Проводниковая
Подкожная инфильтрация
Нарастание концентрации в плазме крови в
зависимости от места введения
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Сосудорасширяющая способность
Лидокаин
Бупивакаин
Мепивакаин
Ропивакаин
Вазодилатация
Вазоконстрикия
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Стереоизомерия
Различия в:

Абсорбции

Распределении

Мощности

Длительности действия

токсичности
Длительность действия и токсичность
изомеров местного анестетика
Препарат
Длительность
Токсичность
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Физико
-
химические и фармакологические свойства
Анестетик
Раство
римос
ть
в
жирах
Связь с
белками
(%)
рКа (%
неионизиро
ванной
формы п
ри
рН 7,4)
Молеку
лярная
масса
Мощность
Начало
действия
Длительнос
ть действия
Хлорпрокаин
0,14
0
8,7 (5%)
271
Низкая
Очень
быстро
короткая
Прокаин
0,02
6
8,9 (3%)
236
Низкая
Быстро
короткая
Лидокаин
2,9
64
7,7 (35%)
234
Средняя
Быстро
Средняя
Мепивакаин
0,8
78
7,6 (39%)
246
Средняя
Средняя
Средняя
Бупивакаин
8,2
96
8,1 (15%)
288
Высокая
Медленное
Длительно
Левобупивакаин
8,2
97
8,1 (15%)
288
Высокая
Медленное
Длительно
Ропивакаин
8,0
92
-
94
8,1 (15%)
274
Высокая
Медленное
Длительно
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Чувствительность нервных волокон к
действию местных
анестетиков в
основном зависит от
диаметра
волокна, его миелинизации и
характеристик
деполяризации
волокна (частоты импульсации).
Чем толще нервное волокно, тем более
высокой должна
быть
минимальная пороговая
концентрация
местного анестетика и тем
медленнее
наступает
блок.
ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ
БЛОКАДА
Герберт
Гассер
(
H. S.
Gasser
1888

1963
)
Джозеф
Эрлангер
(
J. Erlanger,
1874

1965
)
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Относительная активность
местных анестетиков
2007 Part 1 Refresher Course
Nerve Conduction Blocking Drugs
Dr L Thannikary
Фармакокинетика и
фармакодинамика
Системное действие МА и влияние на
воспалительный ответ
M.Hollmann
Неанестетические свойства
Поврежденная ткань
циркуляция
нейтрофилы
тучные клетки
ИЛ
-
1
α
ИЛ
-
1
β
ИЛ
-
8
ФНО
простагландины
тромбоксаны
лейкотриены
лизосомальные энзимы
свободные радикалы
гистамин
Повреждение
клетки
МА ограничивают высвобождение медиаторов
воспаления нейтрофилами и моноцитами
моноциты
снижение концентрации
ФНО и интерлейкинов,
снижение концентрации
свободных радикалов,
увеличение локального
синтеза простациклина.
Неанестетические свойства

Снижение аккумуляции нейтрофилов в
легких

Снижение их адгезии к эндотелию

Уменьшение интерстициального отека
легких

Снижение экстравазации альбумина

Выраженный противовоспалительный эффект МА, в некоторых аспектах
превосходящий аналогичное действие НПВС и
стероидных
препаратов, к тому же
лишенный присущих им побочных эффектов, является серьезной предпосылкой для
включения МА в схемы терапии заболеваний, связанных с воспалением
Неанестетические свойства

МА обладают бактериостатическим (а при увеличении
концентрации и бактерицидным эффектом) в отношении ряда
патогенных бактерий и грибов

Этот эффект более выражен при
t
37
°
С, чем при
t
комнатной

По антибактериальной активности бупивакаин

лидокаин

ропивакаин

Увеличение экспозиции усиливает антибактериальный эффект
Неанестетические свойства
Анестетики и онкология
Ропивакаин
подавляет рост опухолевых
клеток
РЕГИОНАРНАЯ АНЕСТЕЗИЯ И ОПУХОЛЕВЫЙ ПРОЦЕСС
1
2
Снижение на 57% частоты биохимических
маркеров рецидива рака предстательной
железы при использовании ЭА по
сравнению с аналгезией опиоидами
Снижение в 4 раза частоты
рецидивирования
и метастазирования при
использовании ПВБОА по сравнению
ОАаналгезия
опиоидами
Неанестетические свойства
Анестетики и аналгетики
в онкологии
Опиоиды угнетают клеточно
-
опосредованный и гуморальный
иммунитет:
-

активность
клеток
NK
*
-
↓ продукцию иммуностимулирующих цитокинов*
-
↓ фагоцитарную активность*
-
↓ продукцию антител*
Концепция максимальной
рекомендуемой дозы
Проблемы концепции

Индивидуальная переносимость местных
анестетиков

Случайное внутривенное введение максимальной
дозировки приводит к тяжелой системной
интоксикации

Наличие
аддиктивного
действия при
использовании смеси анестетиков
Дозирование
Факторы, влияющие на
фармакокинетику
местного анестетика
Определяемые анестетиком

Суммарная дозировка местного анестетика

Скорость поглощения

Место введения

Скорость распределения в тканях

Скорость
биотрансформации

Скорость экскреции
Связанные с пациентом
:

Возраст

Сердечная недостаточность

Печеночная недостаточность
Токсичность
Токсичность
Дополнительные факторы, которые необходимо
принимать во внимание.
Возраст

У пациентов пожилого возраста снижен клиренс МА
(снижение органного кровотока)

Изменения морфологии нервной ткани, аксональная
дегенерация, изменения объема жировой ткани
повышают чувствительность аксонов к действию МА

Существует опасность кумуляции при повторных
болюсных
введениях или длительной
инфузии

У пациентов старше 70 лет стандартные дозы МА должны
быть снижены на 10
-
20%
Токсичность
Дозирование
Дополнительные факторы, которые необходимо принимать
во внимание.
Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика всех МА претерпевает изменения
при нарушениях функции печени

В терминальной фазе печеночной недостаточности
клиренс
ропивакаина
снижается на 60% В то же время
(!) плазменная концентрация препарата при этом
практически не изменяется

Защитную роль играет повышение концентрации
кислого а
-
гликопротеина

Повторное введение МА или
инфузия
требуют
снижения доз на 20
-
50% от стандартных
Токсичность
Дозирование
Дополнительные факторы, которые необходимо
принимать во внимание.
Недостаточность кровообращения

НК может вызвать снижение клиренса МА за счет снижения перфузии
печени и почек

После в/в введения лидокаина в дозе 0,5 мг/кг концентрация в
плазме у пациентов с НК аналогична таковой после введения
лидокаина в дозе 1 мг/кг

Низкий сердечный выброс не оказывает влияния на плазменную
концентрацию препаратов с высокой способностью связываться с
белками
-
бупивакаина и
ропивакаина

При декомпенсированной НК дозы МА должны быть снижены на 10
-
20% от стандартных
Токсичность
Дозирование
Режимы дозирования МА разрешенных в РФ
(на основании инструкций)
Препарат
Применение и
концентрация. %
Начало действия
и продолжительность
Максимальная
доза
Бупивакаин
Инфильтрация (0,25
-
0,75).
Эпидурально (0,25
-
0,75).
Спинально (0,5).
Блокада нервов (0,25
-
0,5)
Медленно/3
-
12 ч. Более
низкие концентрации
короче
150 мг. Для
спинальной 20 мг.
Эпидурально
разовая

150 мг,
суточная 400 мг.
Ропивакаин
Инфильтрация (0,75).
Эпидурально (0,75
-
1).
Спинально (0,5).
Блокада нервов (0,75)
Медленно/3
-
6 ч
225 мг (300 мг для
сплетений). Для
спинальной 20 мг.
Продленная

28
мг/час
Левобупивакаин*
Инфильтрация (0,25).
Эпидурально (0,5
-
0,75).
Спинально (0,5).
Блокада нервов (0,25
-
0,5)
Медленно/3
-
12 ч. Более
низкие концентрации
короче
150 мг. Для
спинальной 15 мг
Эпидурально
разовая

150 мг,
суточная 400 мг.
Лидокаин
Инфильтрация (0,5
-
1).
Эпидурально (1
-
2).
Блокада нервов (1
-
1,5
)
Быстро/60
-
120 мин
300 без адреналина.
(400 для блокады
нервов)
600 с адреналином
Дозирование
Дозирование

Адъювантами называют вещества добавляемые к основному
медикаментозному средству препарату с целью изменения его
физико
-
химических свойств или
фармакодинамики
препарата.

Комбинация МА с
адьювантами
улучшает качество
обезболивания и позволяет уменьшить дозу каждого из
используемых препаратов и снизить риск возникновения
побочных эффектов (синергизм)
Адъюванты
Адъюванты
Адъюванты

Вазоконстрикторы

Изменение плотности растворов

Алкалинизация

Смеси анестетиков

Опиоиды

ш
2
-
адреноагонисты (
клофелин
)

антихолинергические препараты (
неостигмин
)

антагонисты
NMDA
(
кетамин
)
Адъюванты
Разведение адреналина
Solution Volume
Решение Том
1:100,000
(1
мг/100 мл)
1:200000
(1
mg/200
мл)
1
мл
0,01
мг
0,005
мг
5
мл
0,05
мг
0,025
мг
10
мл
0,1
мг
0,05
мг
20
мл
0
0,2
мг
0,1
мг
Адъюванты

Снижение скорости абсорбции МА и
опиоида

Увеличение времени
нейронального
захвата
МА

Прямое спинальное адренергическое
действие

Эффект зависит от вида МА и его
концентрации
Адреналин и
нейроаксиальная
блокада
Адъюванты

Дозозависимое
воздействие на мю
-
рецепторы спинного
мозга

Два механизма действия
инактивируют
Ca2+
каналы
пресинаптических
нервных
окончаний, что приводит к блокаде выброса субстанции Р и
глютамата
взаимодействуя с К+ каналами постсинаптических
нейронов, приводят к их
гиперполяризации
и блокаде
Синергизм с местными анестетиками
Опиоиды
Адъюванты

ТМО не является липидной мембраной и скорость диффузии
препарата из
эпидурального
пространства в ликвор обратно
пропорциональна его молекулярному весу

Чем более препарат
липофилен
, тем быстрее он начинает
действовать и быстрее же покидает
эпидуральное
пространство

Фентанил
быстрее, но непродолжителен

Морфин мощнее, но больше побочных эффектов
Опиоиды
и
нейроаксиальная
блокада
Адъюванты
56
Побочные эффекты
опиоидов

Угнетение дыхания

налоксон
0,9
-
0,04 мг
болюсно
или 5 мкг/кг в час

Тошнота и рвота

противорвотные препараты

налоксон
0,9
-
0,04 мг
болюсно
или 5 мкг/кг в час

Кожный зуд

антигистаминные препараты

налоксон
0,9
-
0,04 мг
болюсно
или 5 мкг/кг в час

Задержка мочи

Неврологические эффекты
Адъюванты
57
Эпидуральная аналгезия смесью
по
H.Breivik
и
G.Niemi

ропивакаин
2 мг/мл

адреналин 2 мкг/мл 3
-
12 (15) мл/ч

фентанил
2 мкг/мл
Как сделать
50 мл
смеси:

0,1% адреналин
-
развести 1:10
-
1 мл

0,005%
фентанил
-
2 мл

0,2%
ропивакаин
-
47 мл
Адъюванты
Новая медицинская технология «
Мультимодальная
комбинированная анестезия при
выполнении
травматичных
хирургических вмешательств», суть
-
комбинация
трехкомпонентной эпидуральной анальгезии (
ропивакаин
+
фентанил
адреналин)
(т.е. смесь
Ниеми

Бревика
) и наркоза
севофлюраном
.
15
сентября
2010
г.
Росздравнадзор дал
официальное
разрешение под номером ФС

2010
/
339
.
Адъюванты
Токсичность МА

Токсичность МА проявляется в виде
системных
(воздействие на ЦНС и
кардиотоксичность
) и
локальных
токсических реакций (прямое мио
-
,
артро
-
и нейротоксическое воздействие).

Большие дозы МА повышают риск системной
токсичности, в то же время, высокие концентрации
анестетика и длительная экспозиция (в большей
степени, чем общая доза) определяют прямой
нейротоксический эффект
Токсичность
Токсичность
Миотоксичность

При внутримышечном введении МА
повреждают миофибриллы в результате
повышения внеклеточной концентрации
Са
++
.

Наиболее выраженной
миотоксичностью
обладает бупивакаин (использование для
инфильтрационной анестезии
нежелательно), а наименьшей
-
лидокаин
.
Токсичность
Токсичность
Zink W et al.;
Anesth
Analg
2003; 97:1173
-
9
Ропивакаин
Бупивакаин
Инфузия
NaCl
Гистологические изменения в мышцах
после инфильтрации местными анестетиками
Токсичность
Токсичность

«В концентрациях, используемых для
спинальной анестезии, лидокаин вызывает
апоптоз нейронов за счет подавления
мембранного потенциала митохондрий»
Токсичность
Токсичность

При длительной эпидуральной
инфузии
2% лидокаина
наблюдался
дозо
-
зависимый нейротоксический эффект

При патоморфологическом исследовании

отек корешков
спинного мозга, аксональная дегенерация, при
электронной микроскопии
-
участки
демиелинизации
,
дегенерация митохондрий,
шванновских
оболочек.

местная
нейротоксичность
лидокаина в 16 выше чем у
бупивакаина и в 22 раза выше чем у
ропивакаина
Токсичность
Токсичность
Токсичность
Токсичность
Токсичность
Токсичность
http://grls.rosminzdrav.ru
Токсичность
Артротоксичность

Местная токсичность.

Внутрисуставное введение
(+адреналин!!!)

Клиника отсрочена!!! (на
3
-
12 месяцев)

Множественные
наблюдения
Rapid Chondrolysis of the Knee After Anterior
Cruciate
Ligament Reconstruction
By Mark A. Slabaugh, MD, Nicole A. Friel, BS, and Brian J.
Cole, MD, MBA
Scheffel PT, Clinton J, Lynch JR, Warme WJ, Bertelsen AL,
Matsen FA 3rd:
Glenohumeral chondrolysis: a systematic
review of 100 cases from the English language
literature.
J Shoulder Elbow Surg
; 2010 Sep;19(6):944
-
9
Токсичность
Токсичность
Системная абсорбция определяется:

Местом введения

Суммарной дозировкой

Добавление вазоконстриктора

Анестетический профиль анестетика

Гипопротеинемия
Факторы, влияющие на
фармакокинетику
местного анестетика
Токсичность
Токсичность
Хельсинкская декларация безопасности
пациентов
в анестезиологии
Все
учреждения
должны иметь
протоколы
и необходимые средства для
лечения
Токсичность местных
анестетиков
Токсичность
Токсичность
Проект клинических рекомендаций
http://far.org.ru/
Токсичность
Токсичность

При разработке клинических рекомендаций
использовались
:

европейские
и мировые рекомендации и стандарты
оказания помощи по данной проблеме:

Anaesthesiology
;

ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic
Toxicity; American
of
Regional Anesthesia and Pain
Medicine Checklist for Managing Local Anesthetic

Systemic Toxicity:
2012
Version; AAGBI Safety Guideline
Management of
Severe
Local
Anaesthetic
Toxicity.
Клинические рекомендации (ПРОЕКТ)
Интенсивная терапия системной интоксикации местными
анестетиками
Токсичность
Токсичность
Частота развития
системных токсических
реакций:

при эпидуральной
анестезии
-
4:10
000;

при блокаде периферических нервов и сплетений

7,5
-
20:10000
Клинические рекомендации (ПРОЕКТ)
Интенсивная терапия системной интоксикации местными
анестетиками
Токсичность
Группа
заболеваний согласно
МКБ
-
10

T
41
Отравление
анестезирующими средствами
и
терапевтическими газами

T
41.3
Местноанестезирующими
средствами

O
29.3
Токсическая реакция на
местную анестезию
в период
беременности

O
74.4
Токсическая реакция на
местную анестезию
во время
родов и
родоразрешения

O
89.3
Токсическая реакция на
местную анестезию
в
послеродовом
периоде
Токсичность
«Красная стрела» церебро
-
и
кардиотоксичности
местных анестетиков
(
Meier G,
Buttner
J, 2005)
Токсичность
Симптомы системной токсичности местных
анестетиков
Нейротоксическое
действие:

неспецифические признаки (
металлический
вкус, нечувствительность вокруг рта,
диплопия, звон
в ушах
, головокружение)͖

возбуждение
(беспокойство, смятение
,
подергивание мышц)͖

Депрессия, потеря сознания
(сонливость,
оглушение,
кома или
апноэ)͖

развитие тонико
-
клонических судорог.
Токсичность
Кардиотоксическое
действие
:

нарушения
ритма сердца:

тахикардия͖

брадикардия
, вплоть до асистолии͖

нарушения
проводимости с
расширением QRS
-
комплекса
;

другие
варианты желудочковых аритмий (
желудочковая
тахикардия
, пируэтные экстрасистолы, часто переходящие
в
фибрилляцию желудочков
или асистолию)͖

сердечно
-
сосудистый
коллапс, связанный
со снижением
сократимости миокарда.
Симптомы системной токсичности
местных анестетиков
Токсичность
Кардиотоксические эффекты локальных анестетиков

Блокада натриевых каналов
миокардиоцитов

Ингибирование
синтеза АТФ в митохондриях
Токсичность
Сроки развития системной токсичности местных
анестетиков

< 60 сек
-
внутрисосудистое введение местного
анестетика

1
-
5 мин

частичное внутрисосудистое введение
местного анестетика

15 мин
-
введение потенциально токсической дозы
местного
анестетика для
периферической
регионарной анестезии (максимальной
разовой
дозы)
! Пациенты, получившие потенциально токсическую
дозу
местного анестетика
, должны находится под
наблюдением не менее 30 минут
Токсичность
Профилактика системной
токсической реакции

Использование
ультразвуковой навигации
регионарной анестезии
, снижает
вероятность
внутривенного введения анестетика.

Введение анестетика маленькими дозами по 3
-
5 мл и остановкой на
15
-
30
сек с этапной
оценкой наличия признаков системной
токсичности.

Обязательное
выполнение аспирационных проб
на всех
этапах манипуляции
.
Токсичность

Обязательное соблюдение не превышения
максимальных рекомендуемых
доз местных
анестетиков.

При
необходимости введения максимальной дозы
местного
анестетика в
обильно
васкуляризированные
области рекомендуется
использовать препараты
с
низким
кардиотоксическим
эффектом (
лидокаин
,
ропивакаин
).

Использование
специальных игл для регионарной
анестезии
, обеспечивающих
введение местного
анестетика по
методике «
неподвижной иглы».
Профилактика системной токсической
реакции
Токсичность
Факторы, которые могут увеличить вероятность
развития
системной токсичности местными
анестетиками

пожилой возраст͖

с
ердечная недостаточность
;

ишемическая
болезнь сердца͖

метаболические
(т. е
.
митохондриальные
)
заболевания͖

заболевание
печени͖

низкая концентрация белка
в плазме͖

метаболический
или респираторный ацидоз
;

назначение препаратов
, которые ингибируют
натриевые каналы
Токсичность

Любая
регионарная блокада должна быть выполнена в
условиях
, предусматривающих
наличие препаратов и
оборудования для
сердечно
-
легочной
реанимации.

Проведение регионарной анестезии должно
проводиться только
при обеспечении
сосудистого
доступа периферическим венозным катетером
для
внутривенного введения препаратов

Уровень
убедительности доказательства

А.

Качество доказательств и сила рекомендации

высокое.
Токсичность
Интенсивная терапия системной интоксикации
местными анестетиками

При развитии первых признаков системной
токсичности
необходимо прекратить
введение местных
анестетиков
Токсичность
Последовательность действий начинается с
общепринятых рекомендаций
по интенсивной
терапии критических
состояний

Обеспечивают проходимость верхних
дыхательных путей, подачу
100
% кислорода
и адекватную вентиляцию
легких
Интенсивная терапия системной интоксикации
местными анестетиками
Токсичность
Противосудорожная
терапия

При возникновении судорог препаратами выбора
являются
бензодиазепины
.

Использование пропофола или натрия
тиопентала
,
обладающих
кардиодепрессивным
эффектом,
может потенцировать
токсические эффекты
, и
рекомендуется только в случае недоступности
бензодиазепинов
.

При неэффективности

мышечные релаксанты и
интубация трахеи.
Интенсивная терапия системной интоксикации
местными анестетиками
Токсичность
Сердечно
-
легочная реанимация при
остановке кровообращения, вызванной
системной токсичностью
местного анестетика
имеет свои
особенности
Интенсивная терапия системной интоксикации
местными анестетиками
Токсичность
Особенности сердечно
-
легочной
реанимации

Поддержку гемодинамики нужно проводить
низкими
дозами адреналина
в/в͖ болюс
адреналина должен быть ограничен 5
-
10
мкг/кг
чтобы избежать
желудочковой
тахикардии и фибрилляции.

Электроимульсную
терапию проводят
только
при
фибрилляции.

Следует ИЗБЕГАТЬ использования
вазопрессина,
блокаторов кальциевых
каналов, бета
-
блокаторов или лидокаина.
Токсичность
Длительность сердечно
-
легочной
реанимации
При
остановке сердечной деятельности,
вызванной
токсическими
проявлениями бупивакаина,
реанимационные
мероприятия необходимо
проводить не менее 60 мин
(
Neal
J.N.
al
., 2010).
Токсичность
«
липидное спасение»
Lipid Emulsion Infusion: Resuscitation for Local Anesthetic and Other Drug
Overdose
Anesthesiology
. 2012;117(1
):
180
-
187
.
Механизмы действия жировой эмульсии

местный анестетик
плазмы крови
связывается
с липидом

липид
как энергетический
субстрат для митохондрий
сердца
Токсичность
В каждом отделении, где проводят регионарную анестезию,
следует
иметь набор
для терапии системной интоксикации

1. 20% липидная эмульсия
-
не менее 500 мл

2. Два шприца объемом 50 мл͖

3. Два периферических венозных катетера 14
-
18 G;

5. Система для
инфузии
;

6. Копия протокола интенсивной терапии
системной интоксикации
местным анестетиком
.
Токсичность

Пропофол нельзя рассматривать в
качестве замены жировой
эмульсии,
поскольку
концентрация липидов в его
растворе слишком низкая,
а
кардиодепрессия
слишком высокая.
!
Токсичность
Протокол введения 20% жировой эмульсии
(«липидное спасение
»)

Ввести
в/в болюс в дозе
1,5
мл/кг в течение
1
минуты (

100
мл).

Далее непрерывная
инфузия
эмульсии в дозе
0,25
мл/кг/мин (

20
мл/мин).

Повторить начальный болюс по
100
мл в/в дважды с интервалом
5
мин при
отсутствии восстановления
сердечной деятельности.

Удвоить скорость
инфузии
до
0,5
мл/кг/мин, если артериальное
давление остается низким.

Продолжать непрерывную внутривенную
инфузию
липидной
эмульсии до полной
стабилизации гемодинамики
и в течение
10
минут после достижения стабильности кровообращения.

Максимальная рекомендуемая доза
20
% липидной эмульсии
-
8
мл/кг.
Токсичность

После выявления любых признаков системной
токсичности
местными анестетиками
необходим
пролонгированный мониторинг (не менее
12
часов
), поскольку угнетение сердечно
-
сосудистой
системы,
обусловленное местным
анестетиком,
может сохраняться и рецидивировать после
лечения.
Токсичность
Раннее использование ?
Токсичность
Раннее использование ?
Токсичность
Сроки начала
инфузии
липидов

Последние
публикации
свидетельствуют
в пользу
раннего применения
при первых признаках
аритмий, судорогах,
быстром прогрессировании
симптомов.
Интенсивная терапия системной интоксикации
местными анестетиками
Токсичность

Интенсивная терапия системной
интоксикации местными
анестетиками у
беременных,
педиатрических
пациентов проводится так же, как и у
взрослых пациентов
.
Интенсивная терапия системной интоксикации
местными анестетиками
Токсичность

В настоящее время нет доказанных
преимуществ одних
жировых эмульсий
перед
другими.

Но
, вместе с тем, по данным
Ruan
W.
al
.
(2012
), липидная
эмульсия, содержащая по 50%
средне и
длинноцепочечных триглицеридов
,
экстрагировала местные анестетики из
человеческой сыворотки
в большей степени,
чем эмульсия, содержащая
исключительно
длинноцепочечные
триглицериды.
Интенсивная терапия системной интоксикации
местными анестетиками
Ruan
W., French D., Wong A.,
Drasner
K., Wu A.H.B. A mixed (
longand
mediumchain
)
triglyceride
lipid emulsion
human
serum
in vitro more effectively than a
longchain
emulsion
// Anesthesiology.

2012
.

Vol.
116
,

2
.

P.
334
-
339
.
Токсичность
Токсичность
Новые направления в развитии МА

Улучшение свойств ˝ старых ˝ МА

Создание новых МА

Новые системы доставки МА

Добавки к МА
Новые направления
Тоникаин и Н
-
бутил Тетрокаин

Тоникаин
-
производное лидокаина

Медленное начало действия

Длительное действие ( 18
-
36 часов)

Н
-
бутил Тетрокаин

производное
тетрокаина

Очень длительного действия ( 14 дней)
Новые направления
Нейротоксины
животного
происхождения

Zoconotide
( SNX
-
111)
-
получен из яда морской змеи
Conus
magus

1000
раз мощнее, чем морфин( спинальная блокада)

Используется для продолжительной с/м
инфузии
v
Новые направления
Saxitoxin

Neosaxitoxin
(
NeoSTX
, Proteus
SA, Chile)

First clinical trial,
137
patients

Duration �
24
h

Derived from a marine
biotoxin
that works on Na channel (site
1
)
Regional Anesthesia and Pain Medicine
2011
;
36
(
2
):
103
-
9
.

Специфичен для
Na
каналов

1000 000 раз мощнее, чем
лидокаин

Менее
кардиотоксичен
, чем бупивакаин

Плохо проникает через гематоэнцефалический
барьер
Новые направления
Системы доставки МА

Липосомы

M
икросферы

Циклодекстраны

Аэрозоли
Новые направления
Новые направления
Системы доставки МА

Липосомные системы доставки

-
Увеличивают продолжительность блокады

-
Нет необходимости в использовании
катетеров, инфузионных насосов, добавок к
МА

-
0,02
-
40
микрон

-
Содержит резервуар МА

-
Нейротоксичность?

-
Риск повреждения липосом с
высвобождением большого количества МА
The safety of EXPAREL has been evaluated in 21 clinical trials which
include over 1300 subjects in the safety database. EXPAREL
administered locally into the surgical site was evaluated in 10
randomized, double
-
blind clinical studies involving 823 patients
undergoing various surgical procedures. Patients were administered
a dose ranging from 66 mg to 532 mg of EXPAREL.
Новые направления
Новые направления
Микросферы и Циклодекстраны

Микросферы ( 10
-
150µм)
Полимеры,которые подвергаются биодеградации в
тканях
Содержит резервуар МА
96 часов

Циклодекстраны
Циклические олигосахариды
Формируют
внутреннюю полость, которая
содержит МА
Новые направления
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Доцент кафедры анестезиологии и реаниматологии
Лахин Роман Евгеньевич
тел. +7
-
911
-
7377111
doctor
-
[email protected]
Военно
-
медицинская академия им С.М. Кирова
Санкт
-
Петербург

Приложенные файлы

  • pdf 3228258
    Размер файла: 3 MB Загрузок: 0

Добавить комментарий